Nature系列综述：免疫需将抑制剂的慢性免疫毒性

免疫细胞原位药物 （ICIs） 已视为前列腺癌麻醉药的整体基石，在工商业发达国家，仍然一半的转移普遍性前列腺癌病患有身份不能接受ICIs麻醉药。截止2021年12年底，有八种首肯的制剂用于17种有所不同的恶普遍性，这些制剂在多种 （新） 辅助麻醉药和维持麻醉药之前的国际上应用逐渐增多。ICIs也经常用于协同建议，包内含牵涉其他类别ICIs、化学麻醉药、细胞麻醉药和/或靶向麻醉药的建议。这都为，长久的反应越发普遍存在，因此，揭示ICIs麻醉药的经常普遍性表征本质更加为越发最主要。 远比麻醉药后患的病患，有着长久反应的病患只不过拓宽了水肿T细胞和B细胞库，并只不过发展了免疫细胞记忆。 这些反应的大分子基础并不一定完全清楚，但无论其关键作用系统如何，ICIs治果的加长间隔一段时间往往显然将近其药代动力学半衰期。 这种长久的药效关键作用对口服也有负面影响。 新显现的结论暗示，停滞口服显然比预期的更加相似，虽然这些慢普遍性脑损伤举例来说是高度的，但才会负面影响遗传性、风湿热、肺、神经和其他胰脏种系统。 破坏者口服还包内含多种病理乏善可陈，可牵涉到在0.4–1.2%的病患之前。 根本无法实现病患经常普遍性求生的显然普遍性，这种可能普遍性是一个之外最主要的考虑考量。 此外，免疫细胞原位阻断对多种免疫细胞每一次有着负面影响，包内含动脉粥都为愈合、心力衰竭、神经出血、肥胖和腹水，这些并未被揭示，但仍然是一个最主要的研究课题信息技术，显然与前列腺癌幸存者有关。

免疫细胞酪氨酸与irAEs 大多数免疫细胞系统性副作用 （irAE） 的免疫细胞酪氨酸显然与外用免疫细胞反应所需的活普遍性系统性，这种特异普遍性理论赢取了麻醉药反应与irAEs出生率彼此间可以此类推的正系统性关系的支持。然而也有结论暗示，irAE有着与外用活普遍性牵涉到的系统，包内含牵涉微生物组、流感病毒或组织特异普遍性因子的系统。 有所不同的ICI建议有着有所不同的口服特征，对于内含有外用CTLA4特异普遍性的麻醉药建议 （ipilimumab纳nivolumab的配对为30–55%） ，高级别irAE举例来说以血糖依赖普遍性方式为牵涉到，但对于作为实体麻醉药采用的外用PD-1–PD-L1特异普遍性 （10–15%牵涉到率） ，不有着血糖依赖普遍性。 irAE基本上可以牵涉到在任何胰脏种系统之前，包内含脊柱、造血、胰脏、骨头、小脑和其他胰脏。 irAE最常牵涉到在麻醉药的前三个年底，也可在麻醉药其间的任何一段时间显现，甚至在麻醉药过后后的几个年底显现。 尽管依赖来自随机病理试验的充份结论，但通过发放疼痛管理工作、废止ICIs和服用大血糖糖皮质激素，急普遍性诊治IRAE可赢取合理有效的管理工作。 大多数irAE在麻醉药每一次的要到期显现，但也显然显现延时重大事件，即麻醉药1年后显现的irAE。在牵涉118名病患的一项研究课题之前，高级别、延时普遍性irAE的估计出生率为5.3%。最相似的迟发普遍性irAE是脑膜尘、红肿和心肌梗塞，两名病患幸存者。或多或少的是，大多数病患（ 74% ）在irAE发病时不能接受外用PD-1特异普遍性麻醉药，12%的病患在前3个年底内暂缓麻醉药，14%的病患在3个年底以上暂缓麻醉药。这些推论结果更加促使了这都为一种观点，即irAE（ 急普遍性或延时 ）显然在中毒者后经常显现，但举例来说牵涉到在更加促使麻醉药其间。 慢普遍性irAEs 到在此之前为止，由于急普遍性irAE的病理乏善可陈更加为突出，必需紧急麻醉药，因此受到了大部分关注。 然而，图表暗示，慢普遍性irAEs比以前认识到的更加普遍存在。 慢普遍性irAE的概念依赖普遍存在认同，这里将其概念为ICIs暂缓麻醉药后irAE间隔一段时间≥12周。 根据这个概念，大将近43%的病患据估计有着一种慢普遍性irAE。 慢普遍性irAE依赖认同的理由显然有几个。 首先，大多数急普遍性irAE据估计在采用后才会有所改善，并且举例来说才会通过连续不断麻醉药妥善解决。 其次，病理试验之前的不良重大事件通报往往侧重于最相似的麻醉药系统性口服，因此，高频重大事件举例来说被高估或忽视。 第三，大多数下一步病理试验都征募了转移癌病患，而揭示转移普遍性病因病患的慢普遍性和经常普遍性重大事件有着面对普遍性，因为这些病患举例来说预期寿命更加再加，因此限制了经常普遍性随访。 这类病患还显然不能接受原先的全身麻醉药、切除和/或放疗，从而使口服总括更加纳十分困难。 最终，前列腺癌病患之前相似的多种共病的依赖于有显然促使负面影响慢普遍性irAE的识别。 然而尽管依赖于这些面对，但在不能接受ICIs麻醉药的一部分病患之前推论到的长久的病理反应使一些原先研究课题能够造成了下一步的方知解。在这些研究课题之前，遗传性病因 （如骨髓基本功能减退和新显现的1型乳癌） 和风湿热口服 （如痛风） 视为最相似的慢普遍性irAEs。其他各种高出生率重大事件也显现了，包内含神经普遍性病因、皮尘和心肌梗塞等。

遗传性irAE 年所推测的慢普遍性irAEs是那些负面影响遗传性胰脏的病因，在不能接受ICIs麻醉药的病患之前有15–40%的病患显现这种情况。 骨髓机能减退症是最相似的遗传性irAE，在不能接受外用PD-1/PD-L1作为实体麻醉药的病患牵涉到率将近为10%，在不能接受ipilimumab纳nivolumab的病患之前牵涉到率平均20%。 小脑尘仍然是不能接受ICIs麻醉药的病患所独有的。与不能接受外用PD-1/PD-L1特异普遍性的病患远比，不能接受ipilimumab麻醉药的病患牵涉到这种情况的Hz更加佳 （5–10%） ，发病一段时间更加要到 （之前位9–12周） 。72。不能接受ipilimumab的病患的举例来说只不过与小脑激素分泌细胞上CTLA-4的表达有关，从而造成特异普遍性和补体结合。 其他遗传性irAE虽然不太相似，但也有类似于的停滞普遍性。ICI诱导的乳癌 （ICI–DM） 牵涉到在

风湿热irAE 根本无法实现风湿热属于化脓普遍性细胞病因的仅限于，各种风湿热irAE的显现只不过并不一定令人惊异。 有趣的是，种系统普遍性红斑狼疮和混合普遍性表皮病因迄今为止与ICIs牵涉到，类似于RA、风湿普遍性多肌痛症、多发普遍性肌尘和Sjögren病症都才会牵涉到。 大将近一半的病患在废止ICI后才会显现停滞据估计6-12个年底的停滞普遍性关节出血状。 来自小仅限于的图表暗示，ICI所致的慢普遍性痛风对与世隔绝质量有不大负面影响，据估计与其他irAE的负面影响较为。 在其他风湿热irAE之前，ICI所致的干燥病症与Sjögren病症基本上相似之处，也有有所不同之处，即口干症%绝对优势，而不是胸部受累。 风湿普遍性irAE的一个主要的面对普遍性疑虑是慢普遍性高度口服的管理工作，该疑虑受限制于多个胰脏种系统，但在风湿普遍性irAE的完全极为突出。风湿普遍性irAE有显然负面影响与世隔绝质量，但举例来说无可停滞服用大血糖或废止ICI。因此，在顺利完成ICI麻醉药的完全，病患举例来说才会继续不能接受高血糖和/或外用风湿制剂（ DMARDs ）。

中枢神经irAE 在不能接受外用PD-1特异普遍性麻醉药的病患之前，脑膜尘牵涉到率平均5%，举例来说乏善可陈为腹泻，较再加显现腹痛和便血。然而，任何级别的腹泻 （44%） 或相当严重腹泻/脑膜尘 （15%） 在不能接受内含ipilimumab的建议的病患之前牵涉到率更加佳。 肝尘牵涉到在3-10%的病患之前，无疼痛或显然乏善可陈为非特异普遍性疼痛，包内含身体虚弱和肌痛，较再加显现黄疸和急普遍性败血症。 迟发普遍性腹泻也显然反映胰腺基本功能不全。 在一个缓冲区之前，不能接受外用PD-1特异普遍性的病患之前通报了1%的脂肪消化不良牵涉到率，之前位发病一段时间为9个年底。 或多或少的是，这组病患之前有10%显现胰腺锐减的外科征象，尽管这一推测在无疼痛病患之前的系统和病理本质仍尚待推论。

肺irAE 心肌梗塞是外用PD-1特异普遍性出生率和出生率的主要

胰脏irAE 急普遍性暴发普遍性心肌尘是年所推测的与ICI系统性的胰脏irAE，举例来说乏善可陈为心电图紊乱，包内含心律失常和并发肌尘。 其他公认的脊柱脑损伤包内含心包尘，这在不能接受外用PD-1/PD-L1特异普遍性的前列腺癌病患之前更加相似，举例来说较再加暴发普遍性，对皮质更加敏感。 腹水irAE也有揭示，包内含急普遍性血管尘，尤其是眼眶动脉尘和风湿普遍性多肌痛。 总的来说，这些重大事件显然牵涉到在多达1–2%的不能接受麻醉药的病患身上。 牵涉ICI和其他传统观念或靶向麻醉药的协同建议是另一个最主要的研究课题信息技术，这两种麻醉药都显然有其固有的慢普遍性脊柱口服。类似于地，在RCC和其他几种前列腺癌病患之前，ICIs举例来说与血管内皮生长因子药物 （如阿昔替尼或伦伐替尼） 协同采用，后者与许多胰脏脑损伤有关，包内含腹水、血管病因和心肌病。

神经普遍性irAE 平均5%的病患才会显现神经普遍性irAE，在内含ipilimumab的麻醉药建议之前更加相似。这些重大事件可负面影响神经肌肉接头 （诊治癫痫和Lambert–Eaton癫痫病症） 、之前枢神经种系统 （脑膜普遍性疾病） 和周围神经 （感觉和青年运动神经病，包内含格林-巴利病症） 。 脑膜普遍性疾病举例来说通过急普遍性麻醉药得以妥善解决，一些病患是否显现慢普遍性缺陷由此可知不清楚。ICI系统性诊治癫痫的经常普遍性病症由此可知不确实，尽管在大多数病患之前，ICI系统性诊治癫痫只不过要么完全缓解，要么通过病因特异普遍性麻醉药赢取操控。ICI系统性的格林-巴利病症的病死率颇高 （19%） ，即使是通过免疫细胞调节疼痛确实有所改善的病患，举例来说也有残余虚弱和/或感觉丧失。周围神经出血只不过是最有显然发端为慢普遍性疼痛的神经种系统病因。据刊文，大将近2%的病患不能接受了针对切除黑色素瘤的辅助普遍性外用PD-1特异普遍性麻醉药，其之前近一半病患显现慢普遍性周围神经出血。

皮肤irAE 皮肤口服是ICIs病患最相似的肾衰竭之一，包内含各种出血普遍性皮尘病症、呕吐和白癜风。 这些重大事件举例来说才会带给一个有着面对普遍性的病理困境，因为这些重大事件令人烦恼，但并不一定危及生命，而且只不过没有足以的疼痛来暂缓麻醉药，或者必需大血糖。 ICI所致的皮尘或呕吐病患显然必需停滞采用外用组胺药、区域内和/或GABA能激动剂。 根据有数的经验，尽管皮尘和呕吐在中毒者后举例来说才会停滞数周或数年底，但这些IRAE往往最终才会遗忘。 白癜风在黑色素瘤病患之前比在其他前列腺癌病患之前更加相似，举例来说无法治愈，并显然视为终身肾衰竭。 相当严重的皮肤反应，如斯蒂芬斯-将近翰逊病症和大疱普遍性类天疱疮，也显然有危及生命的经常普遍性恶果。

其他irAE 与急普遍性IRAE类似于，一系列国际上的高频重大事件显然最终变成慢普遍性irAE。 例如肾尘，在一个系列之前，大将近10%的病患必需血液透析，这些病患之前有一半并未回复足以的心肌，必需顺利完成胰脏替代麻醉药。 血液学口服，包内含特发普遍性造血减缓普遍性心绞痛、如此一来生障碍普遍性糖尿病、噬血细胞普遍性淋巴管组织细胞增生症和纯红细胞如此一来生障碍普遍性糖尿病，也都显然牵涉到，尽管很再加牵涉到，但显然是破坏者的。 胸部疼痛显然包内含葡萄膜尘和哮喘。 其他疼痛，如失眠，也显然在ICI中毒者后仍然依赖于。 这些非经典irAE脑损伤的病理表征学、出生率和一段时间每一次并未赢取种系统研究课题。 破坏者普遍性irAEs 破坏者普遍性irAE很再加方知，显然是由于和/或其他免疫细胞药物根本无法抵外用的相当严重自身出血招致的。 尽管这些重大事件突出属于与普遍性有所不同的类别，但在ICIs造成了的潜在长久普遍性反应的文化背景下，必需之外考虑破坏者重大事件的可能普遍性。 图表暗示，破坏者普遍性irAE的牵涉到率较高，从0.4%的外用PD-1/PD-L1特异普遍性实体麻醉药，到将近1.2%的外用CTLA-4/PD-1协同建议。 尽管有一定牵涉到率，但与细胞口服化学麻醉药、大分子靶向麻醉药，甚至前列腺癌的高可能普遍性外科切除系统性的出生率远比，这些出生率一般来说较高。 幸存者显然由各种胰脏特异普遍性irAE招致。心肌尘是病死率高于的irAE（ 25–50%的病患 ），主要理由是诊治病患显现难治普遍性心律失常。肌尘也可伴有心肌尘，造成膈肌麻痹和败血症。心肌梗塞在10-15%的病患之前是破坏者的，举例来说是由于败血症。肝尘 （由暴发普遍性败血症招致） 和脑膜尘 （由结肠穿孔招致） 也可造成幸存者，尽管其出生率举例来说要高得多。 神经普遍性irAE虽然不相似，但在10-15%的病患之前也显然破坏者，举例来说是由于难治普遍性或经常普遍性的格林-巴利病症、普遍性疾病或诊治癫痫都为病症。或多或少的是，破坏者普遍性irAE举例来说在麻醉药每一次的要到期显现，之前位数为15天 （协同麻醉药） 和40天 （外用PD-1特异普遍性作为实体麻醉药） ，这暗示ICI启动后迅速扣留的预先依赖于的胰脏特异普遍性出血显然是这些重大事件的理由。 此外，还推论到破坏者普遍性irAE病患年岁退居二线的趋势，这暗示年岁退居二线和系统性的基本功能储备减缓显然使病患更加容易幸存者。 经常普遍性免疫细胞抑制显然是经常普遍性难治普遍性口服病患幸存者的直接理由，因为机才会普遍性传染的依赖于也显然使病理每一次棘手。 如此一来唤起的必要普遍性 irAE的另一个经常普遍性负面影响是，从麻醉药之前获得一些好处但也有相当严重口服的病患是否应该在irAE妥善解决后如此一来次不能接受面对。 病理医生有显然寻求重新面对一部分病患，包内含那些显然从促使麻醉药之前受益的要到发口服病患，或在ICI暂缓时仍有反应，后来显现病因方面的病患。 在此之前依赖关于如此一来唤起必要普遍性的前瞻普遍性图表。 回顾普遍性研究课题的图表暗示，将近25–50%的病患如此一来次不能接受外用PD-1/PD-L1特异普遍性的麻醉药后，IRAE患。 在此之前，确定哪些病患患IRAE的可能普遍性高于有着面对普遍性。

一个系列的图表暗示，如此一来次唤起后，脑膜尘、心肌梗塞和肝尘的患率高于其他irAE，年岁不大也与irAE患有关。 中毒者和如此一来唤起彼此间的而才会延时有显然降高患口服的可能普遍性 （例如，在因irAE中毒者将近12个年底后如此一来次麻醉药的病患） 。病理医生在特别强调如此一来唤起的决定时应考虑irAE的类型和相当严重程度。一种并未顺利完成国际上病理试验的理论方法是，结合选择普遍性免疫细胞调节麻醉药回复ICIs。例如，IL-6等趋化因子的靶向抑制并不一定一定可以使外用免疫细胞反应与irAE重新组建，并允许必要的如此一来唤起。在此之前将要顺利完成几项病理试验试验中这些方法 （NCT03293784、NCT03999749和NCT04940299） 。

小结 ICIs在多种前列腺癌之前有着长久的反应以及举例来说可操控的口服，因此视为前列腺癌病患一种极具吸引力且国际上采用的麻醉药选择。 这种国际上的国际上应用拓宽了麻醉药系统性和求生的考虑，而不仅仅是造成了外用免疫细胞反应，从而对与世隔绝质量造成了终身负面影响。 因此除了典型的irAE外，了解阻断免疫细胞原位大分子的慢普遍性irAE以及对总体免疫细胞基本功能的经常普遍性负面影响有着颇为最主要的本质。

注解 ： Immune-checkpoint inhibitors: long-termimplications of toxicity. Nat Rev Clin Oncol. 2022 Jan 26 : 1–1